De gebroeders Dalton, Bob, Grat, Bill en Emmett behoren tot de beruchtste desperado's van het wilde westen. Als ze zich op het grote werk als treinroof gaan toeleggen wordt Lucky Luke er op af gestuurd om ze te verslaan. In La Mesa weet hij de vier bandieten in te rekenen, maar ze weten weer te ontsnappen. Lucky Luke zet geduldig de achtervolging in.