De zus van Sherlock Holmes speelt de hoofdrol in deze detectieve-serie, gebaseerd op de jeugdboeken van Nancy Springer! Als Enola Holmes, het kleine zusje van Sherlock Holmes, de beroemde detective, ontdekt dat haar moeder is verdwenen, voorvoelt zij als het ware dat zij de enige is die dit mysterie zal kunnen oplossen. Gewiekst en vindingrijk als zij is, slaagt zij erin het familiedomein te ontvluchten en te ontsnappen aan het vreselijke idee van haar twee grote broers om haar naar een kostschool voor deftige jongedames te sturen. Zoekend naar haar verdwenen mamma slaagt zij erin nog andere vermisten ter hulp te schieten, bloedstollende avonturen die zich allemaal afspelen in groezelige Londense achter- en havenbuurten.